Temporada 4: 2010-2011 El misterio principal de la cuarta temporada gira alrededor de Juliet Sharp (Katie Cassidy), una chica secreta con una agenda contra Serena involucrando su pasado. La segunda mitad de la temporada se basa en las complicaciones de la nueva relación de Serena con su ex profesor Colin, Chuck tratando de recuperar el control de Bass Industries de Russell Thorpe (Michael Boatman) y la creciente amistad de Dan y Blair. La temporada también se centra en las traiciones del pasado de Lily volviendo a la persecución; Chuck y la relación tumultuosa de Blair después de su ruptura; La deteriorada amistad de Dan y Vanessa; y la llegada del primo de Serena Charlie Rhodes (Kaylee Defer) al Upper East Side. Al final de la temporada, Blair ha ignorado a Chuck, Dan le ha dicho a Vanessa que ya no son amigos, y Serena está en ese solo grind. Los dos primeros episodios de la temporada se llevaron a cabo con Serena, Blair y Chuck en París. Mientras que en París, Blair se encuentra con el príncipe Louis Grimaldi, a quien más tarde se compromete en el final de la temporada.
Taylor Momsen, que interpreta a Jenny Humphrey, estuvo ausente durante la mayoría de la temporada, pero hizo apariciones en "Easy J", "Juliet Does not Live Here Anymore", "The Witches of Bushwick" y "Gaslit".